«Генетические близнецы»: аллоиммунное бесплодие и совпадения по системе HLA

Даже самые здоровые супруги могут столкнуться с необъяснимыми проблемами с зачатием. Когда стандартные обследования гормонального фона, УЗИ и спермограмма дают нормальные результаты, специалисты задумываются о генетических источниках бесплодия. Феномен, называемый в медицинских кругах «генетические близнецы», возникает, если у мужа и жены почти одинаковые маркеры тканевой совместимости. Это состояние провоцирует аллоиммунное бесплодие и может помешать паре стать родителями.

Как система лейкоцитарных антигенов человека влияет на выживание эмбриона? Вот что важно, если вы сталкиваетесь с повторными выкидышами или неудачами ЭКО.

Что такое HLA-типирование?

Поверхность каждой клетки у человека покрыта уникальными белками, называемыми человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA), это — основной комплекс гистосовместимости.

HLA можно представить как клеточный штрих-код. Его основная цель — помочь иммунной системе распознавать свои собственные ткани, одновременно обнаруживая и атакуя враждебных захватчиков, таких как бактерии, вирусы или чужеродные клетки.

Чтобы выявить потенциальное сходство тканей, специалисты проводят особый анализ крови: HLA-типирование для семейных пар. В этой группе оценивают две основные категории:

HLA класса I, состоящий из локусов HLA-A, HLA-B и HLA-C.
HLA II класса, включая гены DRB1, DQA1 и DQBB1.

Обычно в неродственном браке мужчина и женщина имеют разные профили HLA. Однако, когда у пары обнаруживаются три, четыре или более совпадающих аллеля, они считаются иммунологически схожими, или «генетическими близнецами». Такое случается даже вне родственных связей.

Парадокс иммунологии: почему слишком большое сходство опасно?

При стандартной трансплантации органов высокое соответствие HLA считается золотым стандартом. Если донор и реципиент являются «генетическими близнецами», организм реципиента принимает новый орган без отторжения — как родной.

Однако беременность протекает согласно совсем другой логике.

Эмбрион наследует 50% своего генетического материала от отца. Когда женщина беременеет, её иммунная система должна немедленно распознать чужеродные HLA-маркеры отца на эмбрионе.
Это распознавание дает сигнал материнскому организму вырабатывать специальные защитные белки — блокирующие антитела.

Эти антитела действуют как биологический щит, защищающий эмбрион от атаки материнской иммунной системы.

Если уровень обмена HLA (поддержка со стороны системы HLA) слишком высок, иммунная система матери попадает в «слепую зону». Она ошибочно принимает эмбрион за мутировавшую или повреждённую версию её собственных клеток.

Поскольку защитные блокирующие антитела не вырабатываются, активируются агрессивные иммунные клетки, в частности маточные естественные киллеры (uNK) и провоспалительные цитокины. Они относятся к имплантируемому эмбриону как к опасному врагу, что приводит к преждевременному отторжению и потере беременности.

Клинические последствия аллоиммунного бесплодия

Скрытый характер аллоиммунного отторжения означает, что никаких симптомов не возникает — только его последствия. Алоиммунное отторжение подозревают в следующих ситуациях:

Повторные выкидыши без иных причин.

Высокое сходство локусов HLA класса II часто приводит к биохимическим беременностям или ранним выкидышам в течение первых 2-4 недель после зачатия. У женщины при этом может наблюдаться задержка менструального цикла, но она может и не догадываться о наступлении, а затем потере беременности.

Повторные неудачные попытки ЭКО.

Несколько курсов ЭКО с пересадкой высококачественных бластоцист, прошедших генетический скрининг ПГТ, заканчиваются неудачей и не приводят к имплантации эмбриона.

Идиопатическое (необъяснимое) бесплодие.

Когда все диагностические параметры проверены и результаты анализов идеальные, а беременность не наступает, часто скрытой причиной является иммуногенетическая несовместимость.

Научные данные

В ретроспективное исследование были включены пары с историей от двух и более выкидышей. Анализ показал, что у 59,8% пар с привычным невынашиванием наблюдалось 3 и более совпадений пар аллелей HLA, что подтверждает прямую связь иммунологического сходства партнеров с потерей беременности до 20-й недели (Academia Sinica).

Отдельное исследование в Assisted Reproduction and Gynaecology Centre (Лондон) подтверждает данные о том, что обнаружение двух—трёх и более совпадающих пар аллелей HLA между супругами значимо повышает риски самопроизвольных абортов в первом триместре.

Что делать при подозрении или диагнозе аллоиммунного бесплодия пары?

К счастью, несколько общих маркеров HLA — уже не тупиковая ситуация для специалистов по фертильности. Современная репродуктивная медицина и целевые клинические протоколы предлагают несколько способов обойти это препятствие на пути к здоровой беременности.

При наличии факторов риска сдавайте анализы на ранней стадии.

Не ждите нескольких неудачных циклов ЭКО, чтобы оценить иммуногенетический профиль в паре. Запросите HLA-типирование, если у вас было два или более необъяснимых выкидыша в первом триместре беременности, несколько неудачных пересадок эмбрионов или же если вы состоите в родственном браке.

Изучите методы иммуномодулирующей терапии.

Проконсультируйтесь с репродуктологом-иммунологом о стратегиях лечения, направленных на модулирование иммунного ответа матери. Протоколы могут включать внутривенное введение иммуноглобулина IVIg, инфузии липидов или низкие дозы кортикостероидов до и во время периода переноса эмбрионов для снижения активности uNK-клеток.

Результаты иммуномодулирующих вариантов лечения успешны и подтверждаются научными работами. Так, учёные оценивали 10 пар с крайне тяжелым анамнезом: в среднем по 7 и более неудачных попыток переноса эмбрионов в ЭКО (суммарно 98 циклов без беременности) с совпадением минимум 3 локусов HLA и отрицательном кросс-матч тесте (отсутствие блокирующих антител).

После таргетной иммуномодулирующей терапии (две дозы IVIg) из 10 женщин забеременели 7, что подтвердило эффективность подавления избыточного иммунного ответа (публикация в Reproductive BioMedicine).

Проконсультируйтесь по поводу иммунизационной терапии лимфоцитами (ИТЛ).

В некоторых ситуациях подходит терапия ЛИТ, при которой белые кровяные тельца (лимфоциты) мужа выделяются и вводятся в кожу жены. Это вводит антигены отца в иммунную систему матери, стимулируя выработку недостающих защитных блокирующих антител перед зачатием.

Оптимизируйте восприимчивость эндометрия.

Иммунологические факторы связаны с состоянием всего организма, а в вопросах зачатия — особенно с репродуктивной системой. Убедитесь, что слизистая оболочка матки находится в оптимальном состоянии: процедите скрининг на хронический эндометрит с помощью иммуногистохимической биопсии и проводите лечение любого дисбактериоза. Подробнее об этом — в отдельной статье.

Рассмотрите варианты донорских половых клеток.

Если у пары практически идентичные профили HLA по всем основным локусам и иммуномодулирующие препараты не привели к успеху, то ещё один вариант — это использование донорской яйцеклетки или спермы. Это позволяет иммунной системе матери правильно распознать эмбрион и обеспечить нормальное протекание беременности.

О том, что поможет забеременеть, читайте в статье «Как повысить шансы на успех ЭКО с первого раза: 7 советов от экспертов».

Источник